前言：抗體藥物偶聯(lián)物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）是一種結(jié)合了單克隆抗體、連接子（linker）和細(xì)胞毒性藥物的復(fù)合物。與傳統(tǒng)化療藥物相比，ADCs通過特異性靶向腫瘤細(xì)胞，旨在減少對(duì)正常細(xì)胞的損害，從而降低全身性毒性，提供更大的治療范圍和更高的治療效益。近十年來，ADCs在實(shí)體瘤和血液腫瘤治療領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，成為腫瘤治療研究中的一個(gè)創(chuàng)新領(lǐng)域。
盡管ADCs的發(fā)展取得了重要成就，但它們?cè)谂R床應(yīng)用中仍面臨一些挑戰(zhàn)，尤其是針對(duì)實(shí)體瘤的治療。這些挑戰(zhàn)包括：（1）實(shí)體瘤的復(fù)雜性限制了單一靶點(diǎn)的治療效果；（2）治療引起的壓力可能導(dǎo)致抗原表達(dá)下調(diào)、表位變異或旁路途徑的激活，從而增加ADC的耐藥性；（3）正常組織中靶抗原的表達(dá)、連接子的不穩(wěn)定性以及其它因素可能引起非目標(biāo)毒性；（4）靶抗原對(duì)內(nèi)化過程的抵抗可能限制了治療效果的實(shí)現(xiàn)。因此，對(duì)抗體、連接子和有效載荷的進(jìn)一步優(yōu)化，是未來ADCs發(fā)展的關(guān)鍵。
面對(duì)臨床挑戰(zhàn)，一種創(chuàng)新策略是將雙特異性抗體（Bispecific Antibodies, BsAbs）與連接子-藥物復(fù)合物相結(jié)合，形成雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物（Bispecific Antibody-Drug Conjugates, BsADCs）。與傳統(tǒng)的ADCs相比，BsADCs具備獨(dú)特的雙重表位/靶點(diǎn)結(jié)合能力，這不僅增強(qiáng)了對(duì)實(shí)體瘤中共同表達(dá)抗原的選擇性，還顯著提升了內(nèi)化效率。這些優(yōu)勢使得BsADCs成為下一代ADC研究領(lǐng)域的一股強(qiáng)勁力量。目前，已有超過10種BsADCs正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)階段。BsADCs的設(shè)計(jì)超越了簡單的“1+1=2”模式，其結(jié)合模式的創(chuàng)新對(duì)整體療效產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響，這涉及到BsAbs、連接子和有效載荷的全面協(xié)調(diào)與優(yōu)化。
BsADC的設(shè)計(jì)
目前，BsADCs的研究焦點(diǎn)主要集中在HER2、EGFR和c-MET等靶點(diǎn)上。在ADC的構(gòu)成中，抗體、連接子和有效載荷每個(gè)部分都需要經(jīng)過精心的獨(dú)立優(yōu)化。對(duì)這些關(guān)鍵組成部分的任何微小調(diào)整，都可能對(duì)藥物的臨床特性產(chǎn)生顯著的影響。因此，在設(shè)計(jì)新一代的BsADCs時(shí)，應(yīng)該將抗體、連接子-藥物復(fù)合物的優(yōu)化和偶聯(lián)技術(shù)視為一個(gè)相互關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)，這要求采用一種全局性的策略來進(jìn)行綜合考慮。
●雙特異性抗體
在構(gòu)建BsADCs時(shí)，首要的考慮因素是精心挑選合適的靶點(diǎn)組合。正確的靶點(diǎn)選擇是確保ADC成功開發(fā)的基礎(chǔ)，它對(duì)藥物的治療窗口和可能的全身性毒性具有決定性的影響。面對(duì)傳統(tǒng)ADC所面臨的脫靶毒性和臨床耐藥性問題，以下準(zhǔn)則有助于指導(dǎo)靶點(diǎn)的選擇：
1.理想的靶點(diǎn)應(yīng)具備良好的內(nèi)化能力，在正常組織中的表達(dá)水平較低，而在腫瘤組織中表達(dá)水平較高。
2.考慮到實(shí)體瘤的異質(zhì)性，需要評(píng)估靶點(diǎn)在不同腫瘤亞型和部位的表達(dá)情況，以實(shí)現(xiàn)更為精準(zhǔn)的藥物遞送策略，避免依賴單一的解決方案。
3.對(duì)于BsADCs的雙重靶向特性，必須全面評(píng)估抗原組合的深層效應(yīng)，包括內(nèi)化機(jī)制、再循環(huán)過程、周轉(zhuǎn)速率、溶酶體降解能力以及固有的生物學(xué)機(jī)制等。這些因素的綜合考量對(duì)于BsADCs的有效設(shè)計(jì)至關(guān)重要。
在探討B(tài)sADCs的分類時(shí)，F(xiàn)c區(qū)的存在與否是一個(gè)關(guān)鍵的區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)。不包含F(xiàn)c區(qū)的BsADCs在設(shè)計(jì)上可能會(huì)遇到穩(wěn)定性不足、容易聚集以及缺乏有效的偶聯(lián)位點(diǎn)等問題。而含有Fc區(qū)的BsADCs則能夠帶來一系列額外的好處，如抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）、免疫吞噬作用以及細(xì)胞因子的釋放，這些都有助于增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷能力。以下是構(gòu)建含有Fc區(qū)的BsADCs的策略：
1.Fc工程化修飾：通過對(duì)Fc區(qū)域的氨基酸序列進(jìn)行突變或糖基化修飾，可以優(yōu)化Fc與Fcγ受體的結(jié)合特性，從而減少可能引起的脫靶毒性。
2.保留ADCC和CDC作用：BsADCs的雙靶點(diǎn)結(jié)合模式有利于形成六聚體結(jié)構(gòu)，這可以增強(qiáng)ADCC和CDC的效果，進(jìn)一步提升對(duì)腫瘤的殺傷效率。
3.保留FcRn結(jié)合能力或應(yīng)用抗體工程：通過保留Fc區(qū)域與新生兒Fc受體（FcRn）的結(jié)合能力或采用抗體工程技術(shù)，可以提高BsADCs在體內(nèi)的半衰期，從而增強(qiáng)其療效和安全性。
連接子
在BsADCs中，連接子扮演著至關(guān)重要的角色，它是抗體與細(xì)胞毒性有效載荷之間的橋梁。理想的連接子應(yīng)在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，同時(shí)在腫瘤微環(huán)境中促進(jìn)有效載荷的釋放。目前，ADC領(lǐng)域中的連接子主要分為可裂解型和不可裂解型兩種。
不可裂解型連接子在血漿中展現(xiàn)出極高的穩(wěn)定性，僅在溶酶體環(huán)境中被降解，從而釋放有效載荷。這種連接子有助于降低非目標(biāo)組織的毒性、延長藥物在血漿中的半衰期，從而提高安全性。然而，它們可能面臨由于內(nèi)化和溶酶體處理障礙導(dǎo)致的耐藥性問題。因此，基于不可裂解連接子的BsADCs需要進(jìn)一步優(yōu)化，以增強(qiáng)內(nèi)化效率以及后續(xù)的內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)和溶酶體降解過程。
相較之下，可裂解型連接子因其廣泛的適用性而受到青睞?？闪呀庑瓦B接子的主要挑戰(zhàn)在于控制有效載荷的非特異性釋放，以避免引起脫靶毒性。某些特定的可裂解連接子，例如Val-Cit連接子，已被證明能夠在早期和晚期內(nèi)體中有效促進(jìn)有效載荷的釋放。此外，近年來提出的非內(nèi)化ADC概念，通過化學(xué)或酶促切割在細(xì)胞外觸發(fā)，可以針對(duì)腫瘤微環(huán)境（TME）及血管系統(tǒng)中的抗原，激活旁觀者效應(yīng)，從而增強(qiáng)殺傷效果。
有效載荷
細(xì)胞毒性有效載荷的選擇對(duì)整體的抗腫瘤效果及可能的不良反應(yīng)具有決定性影響。理想的ADC有效載荷應(yīng)在低濃度下即顯示出強(qiáng)大的藥效，同時(shí)具備良好的血漿穩(wěn)定性、低免疫原性以及適當(dāng)?shù)乃苄?。此外，有效載荷還應(yīng)具備與抗體結(jié)合的可用化學(xué)基團(tuán)。
在BsADCs中，有效載荷的旁觀者殺傷效應(yīng)是一個(gè)關(guān)鍵的討論點(diǎn)。這種效應(yīng)指的是釋放后的有效載荷能夠殺死鄰近的非靶向細(xì)胞。對(duì)于藥物的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）特性而言，這是一種雙刃劍。雖然旁觀者殺傷效應(yīng)可以提高ADC在腫瘤異質(zhì)性環(huán)境中的療效，但也可能增加對(duì)周圍正常組織的脫靶毒性風(fēng)險(xiǎn)。這種效應(yīng)通常與可裂解的連接子和疏水性有效載荷相關(guān)。如果BsADCs中的一個(gè)靶抗原在正常組織中表達(dá)，應(yīng)避免使用具有旁觀者效應(yīng)的有效載荷，以減少潛在的脫靶效應(yīng)。
新型藥物有效載荷的開發(fā)對(duì)BsADCs的進(jìn)步至關(guān)重要。新興的有效載荷，如蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs）、誘導(dǎo)鐵死亡的藥物、以及寡核苷酸等，為BsADCs的藥物選擇提供了更廣泛的范圍。這些新藥的開發(fā)有望顯著擴(kuò)展BsADCs領(lǐng)域的藥物種類，為治療提供更多的選擇性。
靶向HER2的BsADC
ZW49
ZW49是一種基于Zanidatamab的雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物，它利用鏈間二硫鍵半胱氨酸和蛋白酶可裂解的連接子，與N-?；酋０穉uristatin進(jìn)行偶聯(lián)，展現(xiàn)出良好的耐受性。這種設(shè)計(jì)通過其雙特異性抗體的特性，促進(jìn)了更有效的內(nèi)化，同時(shí)其Fc區(qū)能夠激發(fā)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）、抗體依賴性細(xì)胞吞噬（ADCP）和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）效應(yīng)。這一設(shè)計(jì)滿足了HER2表達(dá)患者的多個(gè)未被滿足的臨床需求。
臨床前研究顯示，ZW49在不降低對(duì)HER2的親和力的同時(shí)，展現(xiàn)出了顯著的腫瘤殺傷效果和良好的耐受性。目前，ZW49正在進(jìn)行第一階段的臨床試驗(yàn)。截至2022年9月，公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在HER2表達(dá)的晚期實(shí)體瘤患者中，ZW49的客觀響應(yīng)率（ORR）達(dá)到了31%。然而，其眼部毒性問題（如角膜炎，發(fā)生率為42%）也不容忽視，需要在進(jìn)一步的研究中予以關(guān)注和解決。
MEDI4276
MEDI4276是一種創(chuàng)新的四價(jià)HER2靶向ADC，通過將曲妥珠單抗的單鏈可變片段（scFv）與另一種針對(duì)HER2的IgG1抗體39S的N端融合而成。在針對(duì)難治性HER2陽性癌癥的小鼠異種移植模型中，MEDI4276展現(xiàn)出了顯著的抗腫瘤活性。然而，在臨床試驗(yàn)階段，MEDI4276并未達(dá)到預(yù)期的療效與安全性的平衡。
在乳腺癌患者群體中，MEDI4276的總體客觀響應(yīng)率（ORR）相對(duì)較低，僅為9.4%。此外，確定的最大耐受劑量（MTD）為0.75 mg/kg，每3周給藥一次。與ZW49相比，MEDI4276的較低MTD可能與其價(jià)態(tài)、有效載荷的選擇以及抗體的配置有關(guān)，這些因素可能影響了其在臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)提示了對(duì)MEDI4276的進(jìn)一步優(yōu)化的必要性，以提高其療效并改善其安全性特征。
靶向HER2*CD63的BsADC
CD63是一種四次跨膜蛋白，屬于超家族成員，其表達(dá)廣泛但不是普遍存在的。它主要在細(xì)胞表面、晚期內(nèi)體和溶酶體中發(fā)揮作用。由于CD63在這些細(xì)胞區(qū)室中的分布，它被認(rèn)為是雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物（BsADCs）的一個(gè)有前景的靶點(diǎn)，有助于增強(qiáng)內(nèi)化作用和溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)，從而可能改善藥物的傳遞效率和治療成果。
通過將一個(gè)對(duì)CD63具有較低親和力的突變臂與來自HER2抗體的另一個(gè)Fab臂結(jié)合，開發(fā)了一種靶向HER2和CD63的BsAb。這種設(shè)計(jì)利用了抗體依賴的受體交聯(lián)機(jī)制，以增強(qiáng)HER2的內(nèi)化效率，并促進(jìn)與溶酶體的共定位。隨后，這種Her2和CD63的雙特異性抗體通過VC連接子與抗有絲分裂的有效載荷duostatin-3進(jìn)行偶聯(lián)。盡管如此，在低HER2表達(dá)的腫瘤中，該BsADC的療效并不理想，這表明需要進(jìn)一步的優(yōu)化工作，可能包括提高DAR和解決腫瘤的異質(zhì)性問題。
靶向HER2*PRLR的BsADC
催乳素受體（Prolactin Receptor, PRLR）在惡性乳腺上皮細(xì)胞中過表達(dá)，其通過自身的泛素化作用以及促進(jìn)AP2復(fù)合物的招募，有效促進(jìn)了網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的初始內(nèi)化過程及隨后的溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)。
采用"Knobs-into-Holes"（KIH）技術(shù)，設(shè)計(jì)了一種含有HER2特異臂和PRLR特異臂的雙特異性抗體（Bispecific Antibody, BsAb）。這種BsADC通過在其表面賴氨酸上引入不可裂解的連接子（如N-succinimidyl 4-(maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate, SMCC），將DM1（一種抗有絲分裂藥物）與抗體連接起來，形成平均藥物抗體比率（DAR）為3.324的BsADC。研究表明，即使PRLR在細(xì)胞表面的表達(dá)水平低于HER2，也足以引發(fā)持續(xù)的內(nèi)化作用和隨后的溶酶體降解過程。這表明高周轉(zhuǎn)率的表面靶標(biāo)，即便表達(dá)水平不高，也能有效地促進(jìn)內(nèi)化和溶酶體降解，從而可能提高BsADCs的療效。
靶向HER2*APLP2的BsADC
APLP2的細(xì)胞內(nèi)尾部包含重疊的基于酪氨酸的NPXY和YXX?基序。在網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用后，APLP2可以與AP-2結(jié)合，介導(dǎo)有效的內(nèi)化并直接導(dǎo)致溶酶體降解。
靶向EGFR的BsADC
EGFR是ERBB受體酪氨酸激酶家族的一員，在調(diào)節(jié)上皮惡性腫瘤的基本功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，然而，由于治療壓力誘導(dǎo)的獲得性基因組改變，靶向EGFR單抗和TKI往往導(dǎo)致臨床耐藥性的出現(xiàn)。BsADCs有望解決抗EGFR耐藥性機(jī)制，包括致敏突變和旁路通路的激活。
靶向EGFR雙表位的BsADC
針對(duì)EGFR的耐藥性問題，研究人員設(shè)計(jì)了一種新穎的雙特異性抗體，該抗體通過融合針對(duì)EGFR上兩個(gè)非重疊表位（9G8和7D12）的納米抗體來實(shí)現(xiàn)。7D12納米抗體的作用機(jī)制在于阻斷EGFR的信號(hào)傳導(dǎo)鏈，而9G8納米抗體則穩(wěn)定了EGFR的胞外區(qū)（ECD）的結(jié)合構(gòu)象，從空間結(jié)構(gòu)上阻止了受體的二聚化過程。這種設(shè)計(jì)不僅針對(duì)不同的EGFR突變細(xì)胞系展現(xiàn)出了顯著的效力，而且在誘導(dǎo)表達(dá)野生型EGFR或?qū)ξ魍孜魡慰梗–etuximab）產(chǎn)生耐藥性的NIH-3T3細(xì)胞的補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）效應(yīng)方面更為有效。
這種雙特異性抗體的開發(fā)策略，通過同時(shí)靶向EGFR的兩個(gè)不同區(qū)域，可能為克服EGFR靶向治療中的耐藥性問題提供了一種新的解決方案。通過這種策略，可以更全面地阻斷EGFR的激活和信號(hào)傳導(dǎo)，從而提高治療效果并減少耐藥性的發(fā)展。
靶向EGFR和其它抗原的BsADCs
BL-B01D1是中國首個(gè)進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)的雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物（BsADC），它同時(shí)靶向EGFR和HER3。該藥物采用了公司獨(dú)有的Ac連接子，與Mc連接子相比，Ac連接子具有更佳的穩(wěn)定性和親水性，減少了聚集的可能性。BL-B01D1的有效載荷是公司研發(fā)的喜樹堿類似物ED04。在I期臨床試驗(yàn)中，BL-B01D1顯示出良好的安全性，沒有報(bào)告與藥物相關(guān)的患者死亡。在安全性評(píng)估中，10例可評(píng)估的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）末線患者中，客觀響應(yīng)率（ORR）達(dá)到了60%，疾病控制率（DCR）為90%。
目前，已有多種靶向c-MET和EGFR的雙特異性抗體（BsAb）被報(bào)道，它們?cè)谝种颇[瘤增殖和轉(zhuǎn)移方面顯示出協(xié)同效應(yīng)。在BsADC的設(shè)計(jì)中，精心選擇表位組合對(duì)于避免對(duì)c-MET的過度或部分激活至關(guān)重要。AZD9592是針對(duì)EGFR/c-Met的ADC，它通過可裂解的連接子偶聯(lián)了一種新型的拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑，主要目的是解決對(duì)奧希替尼（Osimertinib）的耐藥問題。與EGFR相比，AZD9592對(duì)c-MET具有更高的親和力，旨在減少由EGFR介導(dǎo)的正常組織毒性。在患者來源的異種移植（PDX）模型和耐藥模型中，無論是單獨(dú)使用還是與奧希替尼聯(lián)合使用，AZD9592都顯示出了良好的抗腫瘤活性。
1231是針對(duì)MUC1/EGFR雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物，采用了非天然氨基酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，通過可裂解的VC連接子偶聯(lián)了hemiasterlin衍生物（一種微管抑制劑），其藥物抗體比（DAR）為4。臨床前研究表明，在食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者衍生的異種移植模型中，1231展現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗腫瘤效果。
靶向MET的BsADC
肝細(xì)胞生長因子（HGF）與間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）信號(hào)通路在多種癌癥的發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用，從癌癥起始到轉(zhuǎn)移的各個(gè)階段均有其參與。MET的過度表達(dá)和基因擴(kuò)增是EGFR靶向治療中腫瘤逃逸的主要機(jī)制之一。C-MET能夠與EGFR發(fā)生相互作用，導(dǎo)致對(duì)EGFR靶向治療的耐藥性，因此，抑制C-MET活性成為了克服EGFR耐藥性的有效策略。
與傳統(tǒng)的MET靶向抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）相比，雙表位MET×MET-BsADC的設(shè)計(jì)提供了一種創(chuàng)新的解決方案來應(yīng)對(duì)現(xiàn)有挑戰(zhàn)。這種雙抗原抗體能夠形成2:2的抗原-抗體復(fù)合物，從而促進(jìn)MET的有效內(nèi)化和溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)。REGN5093-M114通過蛋白酶可裂解的連接子將Maytansinoid類有效載荷M114與靶向MET的雙特異性抗體（BsAb）的表面賴氨酸偶聯(lián)，產(chǎn)生了平均藥物抗體比（DAR）為3.12的BsADC。
臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，REGN5093-M114能夠顯著抑制MET過表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞的增殖。目前，一項(xiàng)I期、劑量遞增和劑量擴(kuò)展的臨床研究已經(jīng)啟動(dòng)，旨在評(píng)估REGN5093-M114在成年MET過表達(dá)晚期癌癥患者中的安全性和有效性（NCT04982224）。
新型ADC
BsADCs極大地拓寬了潛在靶點(diǎn)和支架的應(yīng)用范圍，超越了傳統(tǒng)的治療方法。實(shí)際上，BsADCs為非內(nèi)化性抗原向內(nèi)化性抗原的轉(zhuǎn)變提供了一種高效的策略。例如，結(jié)合了快速內(nèi)化的EphA2和非內(nèi)化或內(nèi)化緩慢的活化白細(xì)胞粘附分子（ALCAM）的BsAb。值得注意的是，當(dāng)細(xì)胞表面的EphA2與ALCAM的比例超過特定的閾值0.2時(shí)，BsAb能夠?qū)崿F(xiàn)有效的內(nèi)化；而當(dāng)比例低于此閾值時(shí)，內(nèi)化過程會(huì)受到限制。
MC-VC-pab-MMAF這一有效載荷復(fù)合物通過半胱氨酸殘基的位點(diǎn)特異性偶聯(lián)技術(shù)實(shí)現(xiàn)。在BsADCs的雙重特異性結(jié)合作用下，內(nèi)化效果可能會(huì)因同時(shí)靶向的相鄰抗原而顯著變化，這與它們的表達(dá)比例密切相關(guān)。這種特性擴(kuò)展了抗原選擇的廣度，使得原本內(nèi)化能力較弱的BsADCs設(shè)計(jì)成為可能。這種創(chuàng)新的方法為增強(qiáng)某些抗原的內(nèi)化能力提供了一種精細(xì)的策略，增強(qiáng)了BsADCs對(duì)更廣泛腫瘤抗原的多功能性和有效性。
技術(shù)的創(chuàng)新為BsADCs的制備帶來了革命性的變化，并展現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢。特別是PEG化的BsADC（P-BsADC）的發(fā)展，它不僅確保了偶聯(lián)的一致性，而且由于其較小的分子尺寸和缺乏Fc片段，展現(xiàn)出更高的內(nèi)吞效率、組織滲透能力以及較低的毒性。
此外，配體誘導(dǎo)的瞬時(shí)抗體結(jié)構(gòu)域結(jié)合技術(shù)（LITE）是一項(xiàng)前沿技術(shù)，它結(jié)合了生物藥物的長半衰期優(yōu)勢和小分子藥物的精確時(shí)間控制活性。這些創(chuàng)新策略在提高治療效果的同時(shí)，最大限度地減少了非目標(biāo)效應(yīng)，預(yù)示著BsADC技術(shù)發(fā)展邁出了重要的一步。
BsADC面臨的挑戰(zhàn)
BsADC代表了一種融合ADC和BsAbs優(yōu)勢的新型治療類別。然而，其面臨的挑戰(zhàn)依然存在，主要?dú)w因于實(shí)體瘤的復(fù)雜性，包括異質(zhì)性、組織學(xué)障礙和滲透性差等。必須完善BsADC的設(shè)計(jì)策略以克服這些挑戰(zhàn)。
拓寬抗體骨架
目前BsADCs的靶點(diǎn)選擇相對(duì)有限，主要集中于HER2、c-MET和EGFR等幾個(gè)熱點(diǎn)。通過擴(kuò)展雙特異性策略，我們可以將靶點(diǎn)范圍擴(kuò)展到那些內(nèi)化能力不強(qiáng)或表達(dá)水平較低的靶點(diǎn)。利用BsAbs的多樣性，可以增加BsADCs的抗原選擇范圍，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤機(jī)制的多樣化。例如，可以考慮基于T細(xì)胞參與或PD-L1靶向的免疫調(diào)節(jié)BsADCs。
清除不均勻的偶聯(lián)
BsADCs的構(gòu)建過程中，通過隨機(jī)化學(xué)耦合的方式引入有效載荷可能會(huì)導(dǎo)致異質(zhì)偶聯(lián)，這種異質(zhì)性可能會(huì)干擾雙特異性結(jié)合模式，并影響B(tài)sADCs的物理化學(xué)特性和藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特性。采用位點(diǎn)特異性結(jié)合策略，可以生成具有均勻藥物抗體比（DAR）的BsADCs，提高藥物遞送的精確度和治療反應(yīng)的一致性。
明確兩個(gè)靶標(biāo)之間的參數(shù)
BsADCs的多價(jià)結(jié)合模式要求對(duì)兩個(gè)目標(biāo)之間的設(shè)計(jì)參數(shù)進(jìn)行細(xì)致考量，這包括親和力的大小、表達(dá)水平和價(jià)態(tài)的變化。雙特異性結(jié)合模式通過價(jià)態(tài)和交叉臂結(jié)合影響整體的內(nèi)化效率。因此，需要全面篩選不同親和力的結(jié)合臂組合，以實(shí)現(xiàn)最佳的生物活性。
轉(zhuǎn)運(yùn)
BsADCs可以通過特定的轉(zhuǎn)運(yùn)模式，如利用低親和力的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體攜帶β-分泌酶抗體，促進(jìn)有效穿越血腦屏障。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)靶向CD63、PRLR和APLP2的BsADCs具有輔助轉(zhuǎn)運(yùn)的能力，這為設(shè)計(jì)能夠穿越生物屏障并逃避溶酶體降解的BsADCs提供了新的思路。
解決潛在的安全問題
盡管BsADCs旨在通過增強(qiáng)特異性來減少脫靶毒性和副作用，但早期臨床數(shù)據(jù)表明，其臨床安全性仍需進(jìn)一步優(yōu)化。除了抗體的創(chuàng)新之外，連接子-有效載荷復(fù)合物的研究同樣關(guān)鍵，包括連接子的穩(wěn)定性、同質(zhì)偶聯(lián)策略、DAR以及旁觀者殺傷效應(yīng)的考量。
小結(jié)：BsADCs的引入，以其獨(dú)特的雙重靶向機(jī)制，為抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的研究領(lǐng)域注入了新的活力，代表了新一代ADC療法的興起。盡管這一技術(shù)仍處于發(fā)展初期，但其展現(xiàn)出的潛力不容小覷。BsADCs在解決傳統(tǒng)ADC在臨床應(yīng)用中遇到的難題以及推動(dòng)精準(zhǔn)靶向治療藥物的開發(fā)方面，扮演著關(guān)鍵角色。
除了BsADCs，一系列創(chuàng)新策略正逐步展現(xiàn)出其在新型ADC設(shè)計(jì)中的革命性潛力。這些策略包括但不限于：攜帶兩種不同作用機(jī)制的有效載荷的ADC、能夠調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境免疫反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)ADC、結(jié)合放射性同位素以實(shí)現(xiàn)直接腫瘤殺傷的放射性核素ADC、在腫瘤微環(huán)境中特異性激活的前體ADC、與其他治療手段結(jié)合使用的ADC聯(lián)合療法，以及利用肽作為藥物載體的肽-藥物偶聯(lián)物。這些策略的評(píng)估與應(yīng)用，無論是單獨(dú)還是組合使用，都為ADC領(lǐng)域的發(fā)展開辟了新的道路，預(yù)示著未來治療的廣闊可能性。
2024-11-01
